コレステロール低下により死亡が増加する
Smithのメタ分析
東京北社会保険病院
臨床研修センター
センター長 名郷直樹
脂質栄養学会に追い風?
調整後も低コレステロールと
高死亡率が関連
不毛な議論はやめて実りある介入試験を
北里研究所病院
糖尿病センター
山田 悟
日本脂質栄養学会、いい加減にしろ
“醜い泥仕合を仕かけただけ”
日本脂質栄養学会の再反論を考察する
北里研究所病院
糖尿病センター
山田 悟


 
 
 
  
コレステロール低下により死亡が増加する
Smithのメタ分析  
CMECジャーナルクラブ編集長
東京北社会保険病院
臨床研修センター センター長
名郷直樹 
  脂質栄養学会が出したガイドラインが波紋を呼んでいる。コレステロールは低いほど危険だというのである。しかし、ここで引用されている研究は観察研究ばかりで、コレステロールを下げて死亡が増加したといった研究を引用しているわけではない。低コレステロールの人に死亡が多いからといって、コレステロールを下げると死亡者数が増加するとは限らない。低コレステロールと死亡の関係は、単なる因果の逆転で、コレステロールの低い人はすでに進行がんなどの病気を持っており、結果として死亡が多くなるだけかもしれないからだ。しかし、この問題に関しても、低コレステロールと死亡の関連を支持するデータは、観察研究ばかりでなく、介入研究にも十分なデータが存在する。今回はそれを紹介しよう。  
  この論文は、今から18年前の1993年に発表された。見つけたときの衝撃は、いまだに忘れられない。自分自身が、それに先立つ診療所勤務で多くのコレステロール低下治療をすすめたひとりだったからだ。  
 きっかけは、EBMの手法を学んで間もなくのことである。コレステロールを薬物によって下げると心筋梗塞以外の疾患が増える可能性があるという研究結果を、当時アメリカ医師会雑誌に連載されていたEBMについての連載の中で読んだ。1990年代前半であっても、コレステロールの低下により心筋梗塞が減少することについては、多くの研究がすでに存在し、異を唱える人はほとんどいなかった。しかし、心筋梗塞以外は逆で、心筋梗塞が減少した研究でも、死亡者数が増加していることが多いというのだ。MEDLINEを検索する中で手にしたひとつの論文、コレステロール低下療法と死亡の関係を検討した35のランダム化比較試験をメタ分析した報告である。  
 同報告によると、冠動脈疾患の高リスク患者で行われた研究では、冠動脈疾患が減るだけでなく、総死亡も減少傾向にあるが、冠動脈疾患の低リスク者で行われた研究では、冠動脈疾患の減少に反し、総死亡が22%、非冠動脈疾患死亡が33%と、統計学的にも有意に増加したというのである。これは、低コレステロール患者で死亡が多いという観察研究結果とは一線を画すものだ。この結果は、もともとコレステロールが高い人を対象に治療によってコレステロールを下げると死亡の危険が高くなることを示している。これを因果の逆転で説明することはできない。  
 同報告では現在コレステロール低下薬としてよく使われるスタチン系薬剤の研究はひとつしか含まれていない。しかし、それは逆に言えば、スタチン以外のコレステロール低下薬は高コレステロール患者の中でも低リスクの患者に対しては死亡を増やすというエビデンスが優勢ということである。 
  我々日本人の高コレステロール患者の大部分、特に女性は、高コレステロール患者の中で、もっとも低リスクのグループに属する。コレステロールが高くてもほかにリスクがない人を対象にスタチン以外の薬剤を検討した最近の分析結果でも、前出のメタ分析の結果と同様で、スタチン以外のコレステロール低下薬を飲むのをやめたほうがいいということを示している。この分析結果は、もはや疑いようのないエビデンスではないだろうか。
 *このメタ分析の要約を下記のホームページで1分間の画像で見られる。
登録すればページの論文要約、CMECジャーナルクラブで読むこともできる。
http://www.cmec.jp/cmec-tv/products/list.php?category_id=13

 <参考文献>
  Smith GD, Song F,Sheldon TA. Cholesterol lowering and mortality: the importance of consldering initial level of risk.BMJ. 1993 May 22;306(6889):1367-73. Erratum : BMJ 1993 Jun 19; 306(6893): 1648.PMID: 8518602

 DOCTOR'S MAGAZINE No.137 April 2011
 

 
 
MTPro 2011年5月30日
 http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/doctoreye/dr110506.html 
脂質栄養学会に追い風?
調整後も低コレステロールと高死亡率が関連
不毛な議論はやめて実りある介入試験を  
 北里研究所病院
糖尿病センター
山田 悟  
 研究の背景:
昨年のコレステロール議論は鎮静化  
  昨年(2010年)9月,日本脂質栄養学会(以下,脂質栄養学会)が「長寿のためのコレステロールガイドライン」を発行したことで,コレステロールについての議論が盛り上がったことは記憶に新しい(関連記事(1234)。  
   しかし,このガイドラインはコレステロール異常値に対しての臨床的指針を示したものというよりは,単に日本動脈硬化学会(以下,動脈硬化学会)の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」に対する異論を世間が注目したくなるような形で発表したものという色彩が強かった。これに対する動脈硬化学会の反論は以下のようなものであった。(1)ガイドラインでありながらエビデンスレベルが明示されていない。(2)十分に交絡因子を調整していない観察研究から因果関係を導きだしている。(3)介入試験と観察研究であるコホート研究を混同し,介入試験なしに結論を出している。 
   昨年来の議論は鎮静化しているように思われるが,このたび自治医大コホート研究から,比較的しっかりと調整をしてもなお,低コレステロール値が高死亡率と関連していたという興味深い結果が発表されたのでご紹介したい(J Epidemiol 2011; 21: 67-74)。 
 研究のポイント1:
日本の12地域1万2,334人の健常者を対象としたコホート研究 
   自治医大コホート研究は1992年度に開始された,北は岩手県から南は福岡県までの全国12地域での住民健診のデータを集積しているコホート研究である。この研究は,生活様式,血清脂質などと心血管疾患発症との関連を見ることを目的に開始されたもので,1992年4月~1995年7月に基礎データが集積され,計1万2,490人が登録された。 
   平均11.9年の経過観察(14万5,312人・年)が行われ,死亡については死亡診断書から死因を判定することとした。住民健診のデータであるので(論文の抄録のMethodsの項にはhealthy adultsを対象としたと記載されてはいるが),何らかの疾病を抱えている人を除外してはいない。
   登録時40~69歳であった1万2,334人〔男性4,839人,BMI 23.1,収縮期血圧(SBP)130mmHg程度,拡張期血圧(DBP)78mmHg程度〕を対象にして,基礎データの総コレステロール(TC)値に従って,第1群:160mg/dL未満群,第2群:160~200mg/dL未満群,第3群:200~240mg/dL未満群,第4群:240mg/dL以上群―の4群に分割し,その後の死亡率や死因を検討したのが今回の報告である。 
    また,NIPPON DATA80において肝疾患が交絡因子となってTC低値群での見かけ上の死亡率を上昇させていたことから,死因から肝疾患を除外した場合についての検討も行われた。
 研究のポイント2:
さまざまな調整をしても低コレステロール群の死亡率が高い 
     経過観察期間中のデータの欠損を除外して1万1,869人のデータが解析された。経過観察期間中に635人の男性と423人の女性が死亡し,うち34人の男性と15人の女性が肝疾患(肝臓がん,肝硬変,その他)を死因としていた。
     基礎データのTC値に従って,群別の比較をすると(第2群を基準として),男性では基準群での死亡率のハザード比が最低であったものの,女性では第3群,第4群(TC高値の群)の方が第2群より低く,第1群(TC低値の群)の死亡率が最も高いという結果であった(表1)。これは,肝疾患を死因とする死亡を除外しても同様であり(表2),がんや心血管疾患の既往者を除外しても同様であった(表3)。
  
   
   
   第1群の死因として,第2群よりもハザード比が有意に高かったのは,男性ではがん,女性では脳出血,心不全であった。
 私の考察:
NIPPON DATA80と比較すると…全く逆の結果とは言えない 
    正直に申し上げると,「コレステロールが低いと死亡率が高くなる」という話にはアレルギーのようなものが私自身の中にでき,胡散臭いものを見るような眼(先入観)ができあがってしまっていた。しかし,本研究は非常に真摯に解析が行われていた。
   ここで,改めて動脈硬化学会ガイドラインが採用しているNIPPON DATA80(Atherosclerosis 2007; 190: 216-223)をながめ,本研究の結果との相違について考えたい。
   NIPPON DATA80は,1980年の厚生省(当時)の循環器疾患基礎調査対象者である30歳以上の9,216人を対象とした17年におよぶコホート研究であり,TC最低群(160mg/dL未満群)とTC最高群(260mg/dL以上群)において総死亡率の上昇が見られたが,TC最低群での総死亡率の上昇は肝疾患による死亡を除外すると有意でなくなったのに対し,TC最高群での総死亡率の上昇は調整によりハザード比がより高くなったというものであった。
 この結果を文章で読むと,NIPPON DATA80はコレステロール高値が悪いという印象になり,今回の自治医大コホート研究のコレステロール低値が悪いという印象と,逆な結果のように思える。しかし,総死亡率のデータを比較すると以下のようになる(表4,5)。  
   
   
   こうして見てみると,TC 160mg/dL未満での死亡率の高さが自治医大コホート研究で顕著になってはいるものの,両者にさほどの相違がないことが分かる。
   では,この2つの研究の印象の違いはどこから来るかと言えば,心筋梗塞・冠動脈疾患による死亡率の差異に由来する。特に自治医大コホート研究において女性における高コレステロール血症での心筋梗塞・冠動脈疾患による死亡率上昇が全く見られないところが異なっている(表6,7)。
   
  しかし,上記の表から分かるように,NIPPON DATA80においても女性で心筋梗塞・冠動脈疾患による死亡率が上昇しているのはTC 260mg/dL超であり,240~260mg/dLの群では死亡率の上昇は見られていない。そう考えると,自治医大コホート研究において240mg/dL超のTC最高群において心筋梗塞・冠動脈疾患による死亡率の上昇がなくとも,必ずしも両研究の結果が異なるとは言い切れないわけである。   
   このように,両研究ともに1万人程度を対象として,10年以上にわたって経過を観察した信頼度の高い研究であり,一見,両者は全く逆の結果を呈したような印象であるが,そのように断じることはできない。明らかに異なるのは,(1)TC値の群別の方法,(2)対象者の年齢(NIPPON DATA80 平均50.0歳,自治医大コホート研究55.2歳),(3)観察期間におけるスタチンの処方可能な期間(1989年以降)が占める割合―である。
   今回の論文の筆者らも,考察において“高コレステロールのリスクが観察期間中の治療介入により消失してしまい,低コレステロールのリスクが強調された可能性”や“低栄養の存在の可能性”や“甲状腺機能亢進症のようなコレステロールを低下させる肝疾患以外の疾患の可能性”に言及している。私としては,コレステロールの群別をNIPPON DATA80と同様にした場合のTC最高群での成績や,TC最低群を正常栄養者と低栄養者とに分類した場合の成績などを知りたいものである。
   また,今回の論文の筆者らの指摘する可能性を除外するためにもランダム化比較試験(RCT)が必要だと思われる。以前,私が脂質栄養学会に提言した「スタチン剤を使用していて低脂血症を来している方を対象に,スタチン剤を中止する介入群を,スタチン剤を継続する対照群と比較する研究」の正当性は,今回の研究結果によって支持されるものと思われ,各施設の倫理委員会を通る可能性が格段に高まったような気がする。ぜひ,脂質栄養学会の先生方にはそのような研究を実施し,低コレステロール血症が死亡率上昇のinnocent biomarkerではなくtrue risk factorであるとする脂質栄養学会の仮説をきっちりと検証していただきたい。
 

 
   
 “醜い泥仕合を仕かけただけ”
日本脂質栄養学会の再反論を考察する 
 北里研究所病院糖尿病センター
山田 悟 
 問題の経緯:
日本脂質栄養学会は異端の烙印が押された印象に 
  このたび,日本脂質栄養学会理事長・浜崎智仁氏の名前で,
日本動脈硬化学会の反論に対する再反論がなされた。 
 日本動脈硬化学会の反論:
3つの点から「断じて容認できない」 
  日本動脈硬化学会の日本脂質栄養学会ガイドラインに対する反論は
以下の3点に集約される。 
 日本動脈硬化学会の反論1 
 日本脂質栄養学会ガイドラインで採用された論文は,査読のなされていない論文が中心となっており,科学的根拠に乏しい。  
 日本動脈硬化学会の反論2 
 観察研究では「因果の逆転」現象が起こりえるので,低コレステロール血症を呈する人で死亡率が高いという結果が見えても,必ずしもそこに因果関係があるとは限らない。「交絡因子」を考慮に入れた解析が必要である。 
 日本動脈硬化学会の反論3 
 因果関係を示すことのできない観察研究と,薬剤の効果を客観的に評価できる唯一の仕組みとされる介入研究とが混同して扱われており,「因果の逆転」を含有した観察研究の結果から「コレステロール値を下げると死亡率が上がる」という決定的に誤った解釈をしている。  
 上記の点から,
日本脂質栄養学会ガイドラインには科学的根拠はなく,
患者に混乱をもたらしており,
「断じて容認できない」というわけである。  
  日本脂質栄養学会の再反論:日本動脈硬化学会の反論のすべてに反ばく 
 日本脂質栄養学会理事長・浜崎氏の今回の再反論は,
上記の3点のすべてに同意しないとの主張である。  
  日本動脈硬化学会の反論1への日本脂質栄養学会の再反論 
 一流の科学誌に掲載されている論文であっても,製薬会社の影響を受けている論文は問題である。日本脂質栄養学会のメタ解析は科学的に正当な方法で実施されている。 
  日本動脈硬化学会の反論2への日本脂質栄養学会の再反論 
 肝臓病死をする人がコレステロールの低い人に多いことは「コレステロールは高い方が安全だ」という概念と全く矛盾しない。逆に低コレステロールを見逃すべきではない。 
  日本動脈硬化学会の反論3への日本脂質栄養学会の再反論 
 日本脂質栄養学会の主張は,コレステロールへの介入は必要ないという主張であり,低コレステロール値を上昇させると死亡率が低くなるということではない。 
 

私の考察:
日本脂質栄養学会は至急,臨床試験を実施すべき 
 このたび,日本脂質栄養学会理事長・浜崎智仁氏の名前で,
日本動脈硬化学会の反論に対する再反論がなされた。  
  再反論1の問題点:
ガイドラインの中心となる論文は査読のある
一流誌に掲載されているべき 
  「日本脂質栄養学会ガイドラインの中心論文に査読を受けた論文が少ない」と非難されたことに対する反論が,「日本動脈硬化学会こそ(製薬会社の影響を受けているはずで)信頼できない論文を中心論文にしている」では,反論にもなっていない。そして,「査読のない論文でガイドラインを作成する」ことは,一般には「(誰も見ていないグラウンドで)100mを9秒00で走った」と自己主張することに等しい。
 今回の日本脂質栄養学会のように,そうした一流誌の論文を何の妥当性もなく無視し,査読を受けていない自分たちの論文を中心にガイドラインを作成することには無理があるのだ。ガイドラインの中心となる論文はやはり一流誌に(少なくとも査読のある雑誌に)掲載されているべきである。 
  再反論2の問題点:
観察研究で調整もせずに
因果関係を求めようとするところに無理がある 
 「観察研究では因果の逆転がありえる。交絡因子を考慮しなくてはならない」と非難されたことに対する反論が,「肝臓病死をする人がコレステロールの低い人に多いことは『コレステロールは高い方が安全だ』という概念と全く矛盾しない」である。これも反論になっていない。 
  再反論3の問題点:
日本脂質栄養学会ガイドラインを
これまで以上に意味不明のものにした 
 そして「『コレステロール値を下げると死亡率が上がる』という決定的に誤った解釈をしている」に対する反応が「日本脂質栄養学会の主張は,コレステロールへの介入は必要ないという主張であり,低コレステロール値を上昇させると死亡率が低くなるということではない」であったことは,日本脂質栄養学会ガイドラインをこれまで以上に意味不明のものにした。 
 
 
  そもそも,「(コレステロール値に対して)スタチンを内服してもよいが,その必要もない」という程度の考えならば,日本動脈硬化学会ガイドラインに対抗してガイドラインを出す必要はないはずである。「コレステロールは下げてはならない。スタチンを内服している人は中止すべきだ」と考えたからこそ,新たなガイドラインを出したはずではないのか。  
   
 こうした混乱のすべてが,科学的根拠が乏しい中,
日本脂質   栄養学会が強引にガイドラインを出してしまったことに由来している。  
  日本脂質栄養学会の方々には,
円錐という立体のシルエットを,上から見れば円に見え,
横から見れば三角形に見えることを思い出していただきたい。
シルエットが円だから,
立体は球であると決め付けるのは無理がある。
シルエットが正三角形だから,
立体は正四面体であると考えるのは慌て過ぎである。 
    今回の同氏の再反論が,日本動脈硬化学会ガイドラインに対する再非難をしているだけで,有効な反論になっていないことは先に述べた通りである。今回の再反論は社会にとって有益なディベートではなく,醜い泥仕合を仕かけているにすぎない。この再反論で医学界全体が社会の笑い物になるのでは,われわれにとっては笑い話にもならない。 
  
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  どうやらこの学会ともいえないような学会の声明は
社会的には大きな影響を与えた様で
患者さんも誤解して「コレステロールは高くて良いです」 
 などという始末……  
 ちゃんとした医学会としてはしっかりと反論しておきたいところ……  
  それに対して再度の頓珍漢な反論…… 
  これには驚きましたね…… 
  もう一度この問題について書いておきますね… 
  コレステロールの基準が上がってきたのは事実です…… 
 数値で言えば180~220位が死亡率が低いという結果……  
 もう一つの科学的な事実は……
高い人は下げると心血管イベントが減少する……  
  これです…… 
   確かに数値の基準は歴史と共に変わる可能性はあります…… 
 しかし、それもエビデンスに基づいて変わらなければ意味がありません……  
 製薬企業の儲けのために医者が適当に病気を作っている…… 
  こんな事実はありません…… 
  高コレステロールを下げると心血管イベントは確実に下がります…… 
 多くのエビデンスがあり、証明されています……  
勿論居並ぶ一流誌に掲載されてます……   
  この事を否定することは出来ません…… 
 また、血圧についてもこの様な議論がでることがあります……  
  要するに、血圧が高いのは必然性の結果だ…… 
  正常血圧をちょっと下げれば数千億円の儲けだ…… 
 などなど……  
  高血圧はそれだけでリスクです…… 
 薬を飲むのをためらうのは馬鹿げています……  
 血圧もその弊害が証明されています……  
 この様な数値で表せるものは証明しやすいのです……  
 それに、薬で儲けている医者なんか居ないんですよ……  
 くれぐれも放置しないでくださいね……