日本動脈硬化学会への公開質問書
2010年12月20日
日本脂質栄養学会
コレステロール指針策定委員会委員長 浜崎智仁
長寿のためのコレステロールガイドライン編集責任者 奥山治美
         〃         副編集責任者 大櫛陽一
 日本動脈硬化学会理事長より出された声明(2010年10月14日)および日本医学会会長、日本医師会会長、日本動脈硬化学会副理事長の定例記者会見「日本脂質栄養学会のガイドラインに異議」(2010年10月21日)を受け、日本脂質栄養学会理事長の回答を先に公表した。
http://jsln.umin.jp/guideline/Hanron20101108c.pdf
 引き続き、日本動脈硬化学会への質問書を、日本動脈硬化学会「動脈硬化性疾患予防ガイドライン(2007)」と「長寿のためのガイドライン2010」を対比させながら、公表する。なお、動脈硬化性疾患予防ガイドラインは2年後をめどに改訂される予定とされていることから、今後の対応も含めて質問したい。
 イタリックの部分は、コレステロール問題の背景(表, , を含む)および我々の基本姿勢を示してあり、質問事項は全部で20項目である。 (質問事項目次 by 隠居組
日本動脈硬化学会から回答があった時には、 からリンク紹介します。  by 隠居組
皆様のメールによるご意見は、そのまま からリンク紹介します。 
1. 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007の“血清コレステロール値と動脈硬化性疾患の
発症の関係は多くの科学的検証を経た疫学的論文の一致するところである”について
 長寿GLを公表する契機はまさにこの誤りを指摘することから始まっている。確かに 、血清コレステロール値と心疾患(動脈硬化性)の間に正の相関を示す疫学調査は多く報告された。しかし近年、血清コレステロール値と心疾患の間に正の相関(コレステロール値が高いほど心疾患が多いこと)は認められないとする論文や、逆に負の相関(コレステロール高値群のほうが心疾患は少ないこと)を示す論文も国内外で多く報告されてきた(一部は長寿GLに収録。その他の論文は長寿GL引用文献、Okuyama H, Ichikawa Y et al., 2007に収録した)。動脈硬化性疾患予防ガイドラインは、これらコレステロール原因説(仮説)に合わない多くの論文を無視することによって、成り立っている(表1)。

【質問1】  動脈硬化性疾患予防ガイドラインに含まれなかった(無視されてきた)
“コレステロール仮説に合わない多くの論文(表1の@、C、F、H、I)”を評価し、今後の動脈硬化性疾患予防ガイドラインに含める必要はありませんか?
 

【質問2】  コレステロール高値群と低値群の心疾患発症率の比(ここでは単に相対危険度と略)は調査集団および亜集団により 1 以下(コレステロール高値群のほうが心疾患発症は少ない)から5以上と大きく変動します。長寿GLでは対象集団中の家族性高コレステロール血症(FHと略)など、先天性遺伝因子を持つ人の割合が決定的な因子とすると、この変動性を合理的に説明できるとしました。
 集団によって相対危険度が大きく変わることについて別の解釈で説明できますか、あるいは動脈硬化性疾患予防ガイドラインではこれを無視し、すべての人に“コレステロールは低ければ低いほどよい”とする広報を続けますか?
 

【質問3】  質問2と関連して、端野・壮瞥町(北海道)研究が動脈硬化性疾患予防ガイドラインに引用され、説明がなされています。しかし、“コレステロール値は心疾患と関係(正の相関)がなかった”という結果は、動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは隠ぺいされていませんか?   

【質問4】  動脈硬化性疾患予防ガイドライン(1997)でコレステロール値と心疾患の間に高い相関があることを説明するために使用した図(上掲、日本脂質栄養学会理事長回答中に引用)には、多くの問題点があることを私どもは指摘してきました。2004年版以降、この図は使われなくなりましたが、不適切な点がありましたか?   

【質問5】  相対危険度は、加齢とともに小さくなり、一般集団の高齢者ではコレステロール値と心疾患の間に有意な関連性がなくなります(偶然見られた関連性)(表2)。これに対し動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは加齢を一つの危険因子とし、コレステロール基準値を低く設定していますが、矛盾しませんか?
 

【質問6】  Framingham Point ScoreでもTC値≧280mg/dLの得点が、男性の20-39歳は11点であるが70-79歳は1点、女性の20-39歳は13点であるが70−79歳は2点となっており、高齢者では高TC値がリスクにならないことが示されています(Circulation 2002;106:3143)。日本人のデータでは、健康な人は加齢に伴いコレステロールが上昇し(総合検診2004;31:95)、百寿調査でもコレステロールの高い人の方が、自立度が高いことが報告されています(Geriatr Geronto 12008;8:300)。動脈硬化性疾患予防ガイドラインを改定されるとき、高齢者の章を大幅に修正すべきではありませんか?  

【質問7】  動脈硬化性疾患予防ガイドラインではNIPPON DATA80で得られた「TC値-心疾患死亡率」の関係を一般集団の結果として重視していますが、この対象集団を“一般集団”と規定し、一般向けのガイドラインとするには難点があることを指摘しました(長寿GL)。その結果も、選抜集団であるMRFIT研究と似ています。対象者に、一般集団以上に多い割合で含まれている“少数のTC値が異常に高いグループ(FHなど)”の結果が強く反映されているとは、考えられませんか?  

【質問8】   女性へのコレステロール低下薬について動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは、日本の健康な54歳以下の女性ではLDLコレステロール(LDL-C)<160mg/dL、健康な55歳以上の女性ではLDL-C<140mg/dLを脂質管理目標として設定し(表3)、最終的には、薬物治療を考慮するとしています(図1)。しかし、その基準や薬物治療が必要となる根拠は示されていません。また、欧米では女性のコレステロール低下薬物治療は−次予防には無効であり、総死亡率をエンドポイントとした二次予防にも有効性は示されていません(JAMA2004;291:2243)。日本人女性は、欧米に比べて虚血性心疾患の発症率が極めて低いことも含め、女性への薬物治療を、医師の合理的な判断による特別なケースを除き、中止すべきではありませんか?  

2. 企業と研究者一部を取り巻く世紀のスキャンダルについて
 企業と密接な関係にある研究陣による臨床試験の論文が、インパクトファクターの高い(引用頻度が高く、専門家への影響が大きい)医学誌に多く掲載されるようなったが、これらの論文の多くに不実記載や改ざん、隠ぺいなどの問題があることが発覚し、医学論文が信頼できない時代になった。このことが、JAMAやNEJM誌上で公然と議論されている。
 このような背景のもとに、2004年にEUで臨床試験に関する新しい規制(罰則つき)が発効した。その結果、1990年代に“LDL-C値を下げ、心疾患の一次、二次予防に有効である“と発表され、エビデンスのある薬として広く受け入れられてきたスタチン類(コレステロール合成阻害薬)が、企業と利益相反(COI)関係のない研究者によって行われた臨床試験(実質的には2006年以降発表)では、“LDL-Cは下げるが心疾患の予防効果は示さなかったと報告された(表3)。
 長寿GLは、“糖尿病、心不全、家族性高コレステロール血症、腎症、冠動脈狭窄などの危険因子をもつ対象者に対して、スタチンあるいはスタチンと他の高脂血症薬の併用は、LDL-Cを下げたものの、心疾患には無効であったという2006年以降の臨床試験の結果に基づいている(表3)。
 日本動脈硬化学会理事長の声明によると、2006年以降に行われたメタ分析の結果も含めて議論が進められているが、企業中心の論文で2004年以降に同じ結果を再認できなかった論文が含まれており、実質的には意味をなさない。この新しい事態に直面して、動脈硬化性疾患予防ガイドラインは大幅な改定が必要とされている。

【質問9】  長寿GLは、2004年EU新法以前と以後を厳密に分け、2006年以降の企業とCOI 関係のない研究グル−プによる論文のみを基準にしてつくられています。すなわち、スタチン類あるいは他の高脂血症薬との併用は、LDL-C値を有意に下げるものの、心疾患予防の点では無効であると判断しました。これに対し、動脈硬化性疾患予防ガイドラインはこの新法以前の論文をその重要な根拠としていますが、この点を削除する必要はありませんか? 従来の論文の評価法(エビデンスレベルなど)以上に、COI 関係が重要な意味をもつという長寿GLの考えをどう評価されますか?  

【質問10】  2年後に改定予定とされる動脈硬化性疾患予防ガイドラインは、企業とCOI 関係のない人たちによって作られる予定ですか、あるいは策定委員のCOI 関係資料を公開されますか?  

3. 総コレステロール値からLDL-C値への転換について
  動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは、2007年版で従来の総コレステロ−ル(TC)値から、LDL-C値に転換された。これに関して多くの疑問が出されている。

【質問11】  動脈硬化性疾患予防ガイドラインのLDL-Cの基準値を決める根拠となったデータを示すよう、動脈硬化学会側は求められていますが、現在まで明確な根拠は示されていません。動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007ではLDL-C値について多くの文献が引用されていますが、TC値を測定したものしか見つかりません。2007年の時点では、LDL-C値と心疾患の相関を示す明確なデータは無かったのではありませんか?  

【質問12】  その後、LDL-C値の直接測定法に問題があることが明らかにされ、別法が求められています。一つの方法としてTC値、TG値などにもとづく計算法がありますが、2年後に改定される予定の動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは、再びTC値の測定に戻りますか?  

【質問13】  長寿GLではコレステロールの善玉・悪玉説は崩壊したとしています。その根拠は、
(ア)コレステロール輸送タンパク阻害薬はHDL-C値をあげLDL-C値を下げたが、心疾患予防には効果がなく、総死亡率を上げた、
(イ)スタチン類はLDL-C値を下げたが、心疾患予防には効果がなかった、
(ウ)LDL-C値の高い群の癌死亡率、総死亡率などが低かった、などでした。このようなエビデンスがあるにもかかわらず動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは、LDL-C値/HDL-C値バランスに固執したガイドラインや広報活動を続けますか? 
 


4. 血清コレステロール値と各種疾患の死亡率について
 国内外を通じて40〜50歳以上の一般集団では、TC値あるいはLDL-C値が高い群では、脳卒中、癌、呼吸器感染症あるいは総死亡の率が低いという論文が増えた。わが国では総死亡率の中で虚血性心疾患の占める割合は7%ほどである。このことから長寿GLでは、高いTC値(LDL-C値)は長寿の指標とした。逆に、低いコレステロ−ル値は短命の指標となりうる。高い総死亡率の原因は肝臓疾患や慢性の消耗生の疾患のほか、すでにデータの示されている脳卒中、癌、呼吸器感染症などがある。したがって、低LDL-C値を長寿の危険因子とみなすことはできる。

【質問14】  高TC(あるいはLDL-C)値を動脈硬化性疾患の危険因子とするのではなく、低TC(あるいはLDL-C)値を肝臓疾患、慢性消耗性疾患のほか、脳卒中、癌、呼吸器系感染症、総死亡の危険因子として注意を喚起する方向に転じませんか?  


5. 中性脂肪の診断基準について
 動脈硬化性疾患予防ガイドラインの高トリグリセライド血症の項では、1996年のFramingham Study報告(Atherosclerosis 1996;124:S1)を唯一の根拠として、150mg/dLを診断基準とし、薬物療法に道を開いている。しかし、この報告では、中性脂肪単独でリスクとはしておらず、男性では「中性脂肪≧150mg/dLかつHDL-C≦40mg/dL」、女性では「中性脂肪≧150mg/dLかつHDL-C≦50mg/dL」をリスクとしているだけである。男性のHDL-C≦40mg/dL群では、冠動脈疾患の発症率は中性脂肪のレベルと全く関係していない(報告書のFig.3)。HDL-C:40-49mg/dL、HDL-C>49mg/dLの群でも同様である。つまり、中性脂肪が冠動脈疾患発症には積極的に関与していないことを示した報告であり、中性脂肪≧150mg/dLをリスクとする報告ではない。
 また、欧米の最も新しいガイドラインでは低リスク者の薬物治療検討基準は1,000mg/dLである(NEJM 2007;357:1009)。ハイリスク者と考えられている家族性高脂血症患者でも250mg/dLである。

【質問15】  動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007の中性脂肪に関する記載と基準を修正すべきではありませんか?   


6. 動脈硬化性疾患予防ガイドラインの「脂質異常症における食事療法の基準」について
 これは米国NIH(ATPV、NCEP)の指針に沿ってはいるが、古い知識に基づいており、根拠の無いものや矛盾するものが含まれている(長寿GLで指摘した)。

【質問16】  長寿GLの指摘にそって修正する余地はありますか?  


7. 動脈硬化性疾患予防ガイドラインの2007の他のいくつかの項目について

【質問17】 序文 14-15行目について
 「欧米のデータとよく一致し、総コレステロール値220mg/dLを基準として採用した」とありますが、欧米の低リスク者に対する服薬検討基準はLDL-Cで190mg/dLであり、総コレステロールでは270mg/dLに相当します(Circulation 2004;110:227)。この記載を削除すべきではありませんか? 
 

【質問18】 序文 23行目について
 「LDL-C値140mg/dLを採用し」としていますが、上記のように根拠はありません。また、LDL-Cの測定誤差は大きく(-52.5mg/dL〜+32.3mg/dLの誤差)、臨床に耐える項目ではありません。削除すべきではありませんか? 
 

【質問19】  図2aについて
動脈硬化性疾患予防ガイドラインではコレステロールのリスクを示すために図2a(NIPPON DATA80)が使われています。元の論文では有意差が示されていますが(Atherosclerosis 2007;190:216 Table3)、この図ではこの重要な情報が表記されていません。総コレステロール150-179mg/dL群を基準として有意差があるのは、260mg/dL以上の群のみであり、また、この群の対象者数は他の群より極めて少ないのです(長寿GLに図38として引用)。これらのことを明記すべきではありませんか?
 また、NIPPON DATA80を根拠にするなら、総コレステールの診断基準は220mg/dL以上ではなく、260mg/dL以上と修正すべきではないでしょうか? これに伴い、LDL-Cの基準も140mg/dLを180mg/dLと修正すべきではありませんか?
 ただしこれら診断基準が上げられたとしても、コレステロール低下医療を適用する場合には、表3の結果に照らして、合理的な根拠を示すことが求められています。 
 


8. 欧米で行われた大規模介入試験の結果について
  動脈硬化性疾患予防の大規模な多因子介入試験(脂質栄養関係)は、これまで欧米で二種類が行われた。一つはコレステロール仮説に基づくものであり、“動物性脂肪とコレステロールの摂取を抑え、高リノール酸油を増やすことであり、もう一つは“総脂肪摂取量を減らし、穀類、野菜、果物を増やす”というものであった。巨費を投じて行われたこれらの介入試験は二種類とも、結果的にまったく有効性を示さなかった。すなわち、国連WHOや米国NIH(ATPV、NCEP)のこの分野の専門家は現在に至るまで、動脈硬化性疾患予防に成功していない。そのような機関から発信され続けているコレステロール関連の栄養指導を鵜呑みにすることはできない。

【質問20】  動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007と長寿のためのコレステロールガイドライン2010を付き合わせ、信頼できるエビデンスに基づく日本独自のガイドラインを、共同で作りませんか?  





公開質問書・質問もくじ
1.動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007の“血清コレステロール値と動脈硬化性疾患の
発症の関係は多くの科学的検証を経た疫学的論文の一致するところである”について
【質問1】 【質問2】 【質問3】 【質問4】 【質問5】 【質問6】 【質問7】 【質問8】
2. 企業と研究者一部を取り巻く世紀のスキャンダルにについて
【質問9】 【質問10】
3. 総コレステロール値からLDL-C値への転換について
【質問11】 【質問12】 【質問13】
4. 血清コレステロール値と各種疾患の死亡率について
【質問14】
5. 中性脂肪の診断基準について
【質問15】
6. 動脈硬化性疾患予防ガイドラインの「脂質異常症における食事療法の基準」について
【質問16】
7. 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007の他のいくつかの項目について
【質問17】 【質問18】 【質問19】
8. 欧米で行われた大規模介入試験の結果について
【質問20】